Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Weltstar Malcolm McDowell, Skandalnudel Corey Feldman, Slayer-Frontmann Tom Araya und Kinky Friedman, der mal Gouverneur von Texas werden wollte, sind nur einige der prominenten Gäste in diesem für wenig Geld schwungvoll und wendungsreich in Szene gesetzten Zombie-Spektakel vor den Kulissen des verwüsteten Big Easy. Regisseur Dayton ist ein Freund von Rob Zombie und liefert Freunden von Horrorkomödien und Verschwörungstheorien, wonach ihnen der Sinn steht.