Im 19.Jahrhundert arbeitet Gabriel van Helsing (Hugh Jackman) in geheimem Auftrag für die katholische Kirche. Die Mission des einsamen Jägers: die Vernichtung der Mächte des Bösen. In diesem Fall heißt sein erklärtes Reiseziel Transsylvanien, wo Graf Dracula (Richard Roxburgh) mit seinen Vampirhorden die Welt bedroht, nachdem er bereits Frankensteins Kreatur in sein Land verschleppt hat. Der mit allerlei ungewöhnlichen Waffen ausgerüstete Vampirjäger stößt vor Ort auch sogleich in eine Wespennest, denn neben der schönen Anna Valerious (Kate Beckinsale), die im tatkräftig zur Seite steht, begegnet er auch Velkan (Will Kemp), der zwar grundsätzlich helfen will, sich bei Vollmond aber in einen mörderischen Wolfsmenschen verwandelt. Und Dracula hat auf seine Ankunft ebenfalls gewartet, denn er weiß etwas über Van Helsings im Dunkel liegende Vergangenheit...