Saul Silver (James Franco) istDrogendealer,
Dale Denton (Seth Rogen) Zusteller von Gerichtsbeschlüssen und Vorladungen – außerdem Kunde Sauls.
Dieser verkauft auch als einziger Dealer der Stadt das besonders hochwertige Gras mit dem Namen Pineapple Express
und dies auch nur an besonderen Kunden wie Dale, den er als Freund ansieht.
Allerdings beobachtet Dale bei einem Job ausgerechnet einen Mord unter Gangstern und lässt seinen Joint am Tatort zurück.
Aufgrund der Seltenheit der Droge ist die Spur leicht zurückzuverfolgen,
weshalb die beiden Kiffer schnell flüchten und dabei zwischen die Fronten eines Gangsterkriegs geraten…