Im tiefen Süden der USA, in den Zeiten der Depression, fliehen drei Ketten-Sträflinge durch ein Maisfeld in Mississippi: Everett Ulysses McGill, der selbstbewusste Anführer, Delmar, der freundliche Einfaltspinsel, sowie der hitzköpfige Pete. Auf ihrer Flucht in die Freiheit erlebt die schräge Dreierbande das größte Abenteuer ihres Lebens.
O Brother, Where Art Thou? - Eine Mississippi-Odyssee

Da ist ein hinterhältigere Bauer, der das Trio an die Polizei verrät. Da gibt es verführerische Sirenen, die am Flussufer lauern. Einen einäugigen Bibelverkäufer, dem man besser nicht trauen sollte. Eine nächtliche Ku-Klux-Klan-Parade sowie einen Gouverneur, der verzweifelt Wahlen gewinnen will.

Zum Glück hat sich die Schallplatte, die unsere Helden unterwegs aufgenommen haben, längst zu einem Überraschungs-Hit entwickelt ...