Kommen die Babys in Amerika aus Cola-Dosen? Oder aus Bierkrügen wie in Australien? fragt Mary ihren Freund Max. Der weiß prompt die Antwort: Babys kommen in Amerika aus Eiern, die je nach Religionszugehörigkeit von Rabbinern, katholischen Nonnen oder Prostituierten gelegt werden. Das ist der Auftakt für eine ganz besondere Freundschaft zwischen zwei genialen Antihelden: Mary und Max.
Diese außergewöhnliche Freundschaft verbindet das neugierige und einsame Mädchen Mary aus Australien mit dem gewissenhaften, schrulligen Max, der in New York lebt. Der Film erzählt die Geschichte der beiden ebenso komisch wie einfühlsam und mit viel Liebe zum Detail. Die Lebensumstände von Mary und Max sind nicht gerade einfach, oft fühlen sie sich fremd und missverstanden, aber ihre großartige Freundschaft gibt ihnen Sicherheit und Halt. Die Fragen, die sie sich gegenseitig stellen, sind witzig und zugleich essentiell: Wie ist das eigentlich: Schrumpfen Schafe, wenn es regnet?