Der Häftling Cole wird im Jahr 2035 in die Vergangenheit geschickt, um einen Virus zu lokalisieren, der 1996 fast die gesamte Weltbevölkerung das Leben gekostet hat. Zunächst landet Cole in einer Nervenheilanstalt des Jahres 1990, wo ihn ein verrückter Professorensohn vor den Anschlägen der "Armee der 12 Monkeys" warnt. Dann taucht er plötzlich in einem Schützengraben des Ersten Weltkriegs auf. Schließlich hat seine Odyssee eine Ende, und er findet in einer Psychiaterin eine Verbündete im Kampf gegen den unsichtbaren Feind...