Schon seit Jahren kämpft der verschlossene Marshall Mike Blueberry (Vincent Cassel) einen erbitterten Kampf gegen den kaltblütigen Banditen Wally Blount (Michael Madsen). Auf der Jagd nach "El Rio", einer Karte, die zu einer geheimnisvollen Goldmine führen soll, zieht Wally eine blutige Spur der Verwüstung durchs ganze Land und schreckt auch vor Blueberrys wohlbehüteter Stadt Palomito nicht zurück.

Um den Erzfeind endlich zur Strecke zu bringen, macht sich Blueberry gemeinsam mit seinem schamanischen Blutsbruder Runi (Temuera Morrison) und der couragierten Sängerin Maria (Juliette Lewis) auf zu den "Heiligen Bergen". Doch hier muss er erst seine eigenen Dämonen überwinden, bevor es zum endgültigen letzten Duell kommen kann. Denn mit Wally verbindet ihn ein Trauma aus der Vergangenheit...