Als der ausgerottet geglaubte T-Virus wieder ausbricht und auch Alices Bewacher auslöscht, erwacht sie aus dem künstlichen Koma und schickt sich einmal mehr an, dem Bösen ein Ende zu bereiten. Doch nicht nur Horden blutrünstiger Infizierter erschweren Alice die Rettung der wenigen Überlebenden. Auch ein von der Umbrella Corporation entwickeltes Super-Monster stellt der agilen Fighterin nach. Als es zwischen ihr und dem Biest zum blutigen Showdown kommt, entdeckt Alice ein schreckliches Geheimnis.