Vor einigen Jahren erzielte FBI-Agent Will Graham (Edward Norton) seinen größten Erfolg: er fing den berühmt-berüchtigten Serienkiller Dr.Hannibal Lector (Anthony Hopkins), allerdings erlitt er schwere körperliche und psychische Schäden dabei. Inzwischen hat er sich von dem zermürbenden Beruf zurückgezogen, als seine Dienste wieder benötigt werden. Ein neuer Täter schlachtet ganze Familien ab. Die Medien haben für ihn bereits einen Namen: die Zahnfee. Doch Francis Dolarhyde (Ralph Fiennes), wie er richtig heißt, würde viel lieber als "der rote Drache" verehrt werden, nach einem Bild von William Blake. Als er mit seinen Ermittlungen nicht weiterkommt, muß Graham in die Höhle des Löwen und Lector um Rat fragen, denn der rote Drache steht mit dem Arzt in Verbindung. Doch das ist ein zweischneidiges Schwert, denn auch Lector läßt Informationen über Graham durchsickern, so daß der Polizist und seine Familie selbst in Gefahr geraten und auch die Ermittlungen drängen, denn es steht zu befürchten, dass beim nächsten Vollmond der Drache wieder zuschlägt...