Er ist ein kleiner Kerl mit einem großen Herzen. Und als ihn die Familie Little adoptiert, ist der größte Wunsch von Stuart endlich in Erfüllung gegangen: Er hat eine Familie und ein Zuhause gefunden. Allerdings hat er es anfangs nicht leicht, sich in die Familie von Mr. und Mrs. Little (Geena Davis & Hugh Laurie) und seinem neuen Bruder George (Jonathan Lipnicki) einzuleben. Denn Stuart ist eine Maus. Aber die XXL-Welt der Littles ist nicht das einzige Problem für den cleveren Stuart. Sein neuer Bruder George hatte sich eigentlich keine Maus als neues Familienmitglied gewünscht, und die Hauskatze Snowbell begegnet Stuart mit einer merkwürdigen Abneigung, die den schlauen, gewitzten und wortgewandten Mäuserich doch etwas verwundert. So warten auf Stuart viele turbulente Abenteuer, an deren Ende er alle Herzen der Littles erobert hat und sogar Snowbell einiges über Loyalität, Freundschaft und Familiensinn beibringen konnte…